Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus, Pimecrolimus)

Pilze sind Lieferanten hochwirksamer Substanzen, die immer wieder für die Medizin nutzbar gemacht werden konnten. Nicht nur das Antibiotikum Penizillin stammt aus Pilzen sondern auch Substanzen wie Cyclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus.

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Tacrolimus , Pimecrolimus und Cyclosporin A sind Medikamente, die das Immunsystems hemmen können. Sie gehören zu den Calcineurin-Inhibitoren und wirken antientzündlich. Calcineurin ist ein Enzym, das im Zellkern von Immunzellen (T-Lymphozyten, Basophilen) über mehrere Schritte die Bildung wichtiger Entzündungsaktivatoren anregt. Die Hemmung der Calcineurinwirkung (Calcineurin-Inhibition) führt auf diese Weise zu einer verminderten Reaktion des Immunsystems (Schwarz 2003). Cyclosporin A ist ein sehr wichtiges Medikament in der Transplantationsmedizin, es hat sich aber auch bei der Therapie der schwersten Verläufe der Neurodermitis (atopischen Dermatitis) bewährt. Aufgrund damit oft verbundener Nebenwirkungen, wird diese Therapie nur zusammen mit erfahrenen Behandlungseinrichtungen durchgeführt. Auf die Haut aufgebracht, wird Cyclosporin A nur ungenügend aufgenommen, so dass es sich nicht für die Verwendung in Cremes oder Salben eignet (Schwarz 2003). 

Tacrolimus (FK 506

Tacrolimus, auch FK 506 genannt, hat aufgrund des ähnlichen Wirkungsmechanismus wie Cyclosporin A einen festen Platz in der Behandlung von Transplantationspatienten gefunden. Systemisch verabreichtes Tacrolimus wird auch bei anderen Erkrankungen, die eine starke Immunsuppression brauchen eingesetzt. Neu ist die topische Anwendung, d.h. die Aufbringung des Medikamentes in einer Zubereitung direkt auf die Haut. Da Tacrolimus andere chemische Eigenschaften als Cyclosporin A besitzt, kann es in einer fetten Salbengrundlage auch für die Behandlung der atopischen Dermatitis eingesetzt werden. Das Medikament wird ausreichend gut in die Hautzellen aufgenommen, um hier Wirkungen zu entfalten. Topisches Tacrolimus in Konzentrationen von 0,03 Prozent und 0,1 Prozent wurde unter dem Namen Protopic® 2002 zugelassen in der 0,03%igen Zubereitung auch für Kinder ab 2 Jahren. Die Zulassung betrifft die mittelschwere und schwere atopische Dermatitis.

Wirkung von Tacrolimussalbe

Studien bei Erwachsenen (Reitamo 2002) und Kindern (Reitamo 2002) zeigen eine sehr gute Wirksamkeit. Es kommt zu einer Verbesserung des Juckreizes und einer deutlichen Besserung des Hautzustandes innerhalb von kurzer Zeit. Die 0,1prozentige Zubereitung ist der 0,03prozentigen überlegen. Im Vergleich zu einem schwach wirksamen Kortikosteroid zeigen beide Konzentrationen gleiche bis leicht bessere Wirkungen. Ein Vorteil zum Vergleich zur Kortikosteroidtherapie liegt darin, dass es nicht zur Verdünnung (Atrophie) der Haut kommt. Das Medikament eignet sich aber dennoch nicht für großflächige Anwendungen, da es durch es die gute Aufnahme in die Haut auch in die Blutbahn übergeht. Somit sind dosisabhängig stärkere systemische Nebenwirkungen möglich.

Nebenwirkungen von Tacrolimussalbe und Sicherheitshinweise

Als Nebenwirkungen können sehr häufig auftreten:

• Brennen der Haut,
• Juckreiz und
• Hautrötungen.

Häufig, d.h. bei mehr als einem von hundert Behandelten, können Hautinfektionen wie Furunkel, Eiterflechten oder Viruserkrankungen wie Herpes, Windpocken, Dellwarzen und andere Warzen, vorkommen. Unter der Therapie mit Tacrolimus darf die Haut nicht ungeschützt dem Sonnenlicht ausgesetzt werden, deshalb ist zusätzlicher Lichtschutz der Haut wichtig (Bauer 2003). Die Salbe sollte nicht in die Augen und auf die Schleimhäute gelangen. (Nach der Anwendung die Hände waschen und besondere Vorsicht bei Behandlung der Hände selbst). Aus Sicherheitsgründen ist bei Verwendung der Tacrolimussalbe und geplanten Impfungen auf ausreichende Zeitabstände zu achten. Kritisch ist, dass gerade für das Kindesalter noch Langzeiterfahrungen fehlen. Somit ist das Risiko für mögliche Nebenwirkungen wie die Bildung von Hauttumoren (Lymphome) und die häufigere und stärkere Ausbreitung von Virusinfektionen (Windpocken, Herpes) nicht genau abzuschätzen (Allen 2002). Ein weiterer großer Nachteil ist sicherlich der sehr hohe Preis. Der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen hat am 20. Februar 2004 einen Therapiehinweis nach Nr. 14 der Arzneimittelrichtlinien zu "Tacrolimus zu topischen Behandlung" im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht: Dt. Ärzteblatt, Jg.101, Heft 8, 20. Feb. 2004: C433-C435. 

Pimecrolimus

Pimecrolimus (auch Ascomycin oder SDZ ASM 981 genannt) ist wie Tacrolimus auch topisch wirksam und in einer Cremezubereitung unter dem Handelsnamen Elidel® seit Oktober 2002 auf dem Markt. Pimecrolimus ist in einer Konzentration von 0,1 Prozent in Deutschland zur Behandlung leichter bis mittelstarker Formen der atopischen Dermatitis für Kinder ab 2 Jahren zugelassen.

Wirkung des Pimecrolimuscreme

In klinischen Studien konnte eine deutliche Verringerung der Symptome auch bei kleinen Kindern unter zwei Jahren (Kapp 2002) und Kindern über 2 Jahren (Wahn 2002) und Erwachsenen (Paller 2001) nachgewiesen werden. Schweregrad der atopischen Dermatitis und Juckreiz nahmen deutlich ab. Daneben konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Basophilen und Mastzellen der Haut reduziert wird, was zur antientzündlichen Wirkung an der Haut beträgt. (Zuberbier 2001). Im Gegensatz zu der Anwendung von Kortikosteroiden auf der Haut kommt es bei Pimecrolimus nach den bisherigen Erkenntnissen nicht zu einer Verdünnung (Atrophie) der Haut. Pimecrolimus wird in einer Cremegrundlage eingearbeitet, so dass es auch im Gesicht oft besser akzeptiert und vertragen wird als die fettere Salbengrundlage der Tacrolimus-Zubereitung (Schwarz 2003). Die Aufnahme von Pimecrolimus in die Haut und über die Haut in die Blutbahn ist geringer als bei Tacrolimus.

Nebenwirkungen von Pimecrolimuscreme und Sicherheitshinweise

• Sehr häufig tritt nach Anwendung Brennen auf der Haut auf.
• Häufig können Reizungen, Juckreiz und Rötungen der Haut sowie Hautinfektionen vorkommen.
• Gelegentlich, d.h. bei mehr als einem von tausend Behandelten, können Furunkel, Eiterflechten oder auch Viruserkrankungen (z.B. Herpes, Windpocken, Dellwarzen und andere Warzen) auftreten und sich stark ausbreiten.

Auch unter der Therapie mit Pimecrolimus darf die Haut nicht ungeschützt dem Sonnenlicht ausgesetzt werden, deshalb ist zusätzlicher Lichtschutz der Haut wichtig (Bauer 2003). Die Salbe sollte nicht in die Augen und auf die Schleimhäute gelangen. (Nach der Anwendung die Hände waschen und besondere Vorsicht bei Behandlung der Hände selbst). Für Pimecrolimus gilt wie für Tacrolimus, dass die Indikation sehr genau gestellt werden muß, da fehlende Langzeiterfahrungen, potentielle Nebenwirkungen und auch die hohen Therapiekosten einen unbegrenzten und unkritischen Einsatz verbieten. Der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 4. September 2003 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung zu ändern bzw. zu ergänzen: Therapiehinweis nach Nr.14 der Arzneimittelrichtlinien Pimecrolimus zur topischen Behandlung Dt. Ärzteblatt, Jg.101, Heft 9, 27. Feb. 2004: A601-603.

Zusammenfassende Bewertung

Entscheidend wichtig, ist die sehr genaue Indikationsstellung, d.h. dass die Patienten, für die dieses neue Medikament eingesetzt werden kann, sehr exakt ausgewählt sein müssen, damit ein sicherer Einsatz zu vertreten ist. Die Praxis zeigt, dass stark wirksame Kortikosteroide auf der Haut wirksamer sind als topisches Tacrolimus und Pimecrolimus. Deshalb werden Kortikosteroide auch zukünftig in der Behandlung der atopischen Dermatitis ihren wichtigen Stellenwert haben. Die neuen Medikamente scheinen aber eine erhebliche Bereicherung der therapeutischen Möglichkeiten in der Behandlung der atopischen Dermatitis zu sein (Ruzicka 2000, Bauer 2003, Schwarz 2003).